Organokatalyse

Unter Organokatalyse versteht man die Verwendung von spezifischen organischen Molekülen, die chemische Reaktionen durch katalytische Aktivierung beschleunigen können. Im Gegensatz zu den beiden anderen Hauptklassen von Katalysatoren – Organometalle und Enzyme – erfordert die Organokatalyse für eine katalytische Aktivierung weder die Verwendung von Metallen noch von grossen komplexen Moleküle. Aufgrund ihrer Effizienz und Selektivität sind Organokatalysatoren im Hinblick auf eine nachhaltige Chemie von Interesse. Tatsächlich unterstützt die Organokatalyse eine Reihe der Hauptprinzipien der grünen Chemie und sorgt für weniger gefährliche Synthesen, eine höhere Energieeffizienz und Atomökonomie.

Organokatalysatoren können für die asymmetrische Synthese verwendet werden, um die gewünschte enantiomere und/oder diastereomere Form von Verbindungen zu erreichen. Dies ist insbesondere bei pharmazeutischen Synthesen von Bedeutung. Reaktionen mit Organokatalysatoren laufen typischerweise über vier verschiedene Mechanismen ab, je nachdem, ob der Katalysator als Lewis-Säure, Lewis-Base, Bronsted-Säure oder Bronsted-Base wirkt. Daher ist der Anwendungsbereich der Organokatalyse ziemlich breit gefächert und beeinflusst viele verschiedene Reaktionsklassen. 

Die Verwendung von Organokatalysatoren in chiralen Synthesen birgt zahlreiche Vorteile. Organokatalysatoren sind in der Regel einfache, robuste Moleküle, die kostengünstig und leicht verfügbar sind. Organokatalysatoren können so angepasst werden, dass sie bei der Erzeugung von spezifischen Enantiomeren effizient sind. Da sie metallfrei sind, sind sie in der Regel weniger giftig und erzeugen weniger Sondermüll. Die für die Organokatalyse erforderlichen Reaktionsbedingungen sind in der Regel weniger extrem bezüglich Temperatur/Druck. Ausserdem sind Organokatalysatoren weniger luft- und feuchtigkeitsempfindlich als beispielsweise metallorganische Katalysatoren. Daher ist die Organokatalyse vielversprechend, um die Chemie nachhaltiger zu gestalten. Organokatalysatoren eignen sich oftmals gut für Synthesen, die auf andere Weise schwer oder unmöglich durchzuführen wären. Obwohl enzymatische Katalysatoren höchst aktiv, effizient und selektiv sind, haben sie in der Regel einen begrenzten Anwendungsbereich und begünstigen die Bildung eines Enantiomers, was möglicherweise nicht akzeptabel ist.

Ein Nachteil der Organokatalysatoren besteht darin, dass sie nicht so effizient oder aktiv sind wie beispielsweise die enzymatische Katalyse. Das bedeutet, dass die Katalysatorbeladungen viel höher sein müssen, die Reaktionen in der Regel langsamer sind und es Probleme bei der Aufarbeitung gibt, um die Produkte vom Katalysator zu trennen. Daher kann die Skalierung organokatalysebasierter Reaktionen für die industrielle Anwendung eine Herausforderung darstellen. Darüber hinaus sind Organokatalysatoren nicht so effizient wie metallorganische Katalysatoren, wenn die Chemie die Aktivierung von inerten Bindungen fordert wie beispielsweise bei der C-H-Funktionalisierung. Es gilt zu beachten, dass – beschleunigt durch die verstärkte Forschung in der grünen Chemie – erhebliche Anstrengungen unternommen werden, um giftigere oder teurere Übergangsmetalle durch auf der Erde in genügendem Masse verfügbare Metalle wie Eisen zu ersetzen. So wird einer der Vorteile der Organokatalyse etwas abgeschwächt. 

Im Jahr 2000 prägte David MacMillan den Begriff „Organokatalyse“, um die Verwendung von unterstöchiometrischen organischen Molekülen zur Aktivierung von Reaktionen zu beschreiben. Im Jahre 2005 schlug Prof. Benjamin List vor, Organokatalysatoren nach ihrem Mechanismus zu klassifizieren, d. h. als Lewis-Säuren- oder -Basen- und Bronsted-Säuren- oder -Basen-Katalysatoren. Einige der früheren Arbeiten zur Entwicklung von chiralen metallfreien Katalysatoren konzentrierten sich auf die Verwendung von Amin- und Ketonverbindungen. Allerdings hat die Forschung und Entwicklung im Bereich Organokatalysatoren in den letzten 20 Jahren erheblich zugenommen. Hierzu gehören Iminiumionen, Piperidine, Enamine, 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP), 2-Amino-2'-hydroxy-1,1'-binaphthyl (NOBIN), Proline,Imidazolidinone, Thiazoliumsalze, Ammoniumenolate und Harnstoff-, Thioharnstoff-, Phosphen-, Carben- und Phosphorsäure-basierte Organokatalysatoren. Organokatalysatoren wurden für einige der gängigsten Reaktionsklassen verwendet, darunter Diels-Alder-Reaktionen, Friedel-Crafts-Reaktionen, Mannich-Aminoalkylierungen, Michael-Additionsreaktionen, Aldolreaktionen usw. Es gibt Tausende von Organokatalysatoren, die synthetisiert und für eine Vielzahl von Reaktionsklassen verwendet wurden.

Die Anwendung der Organokatalyse nimmt aufgrund ihrer inhärenten Vorteile exponentiell zu. Ein Grund für dieses Wachstum resultiert direkt aus dem eingehenden Verständnis der Kinetik, des Mechanismus und des Verlaufs dieser katalytischen Prozesse. Da mehr Wert auf industrielle Anwendungen der Organokatalyse gelegt wird, besteht ein zunehmender Bedarf an Informationen in Bezug auf das Scale-up und die Optimierung der Reaktionsbedingungen.

Die Erfassung hochwertiger Daten für diese Messungen erfordert eine präzise und genaue Kontrolle der grundlegenden Reaktionsparameter/-variablen, einschliesslich Temperatur, Druck, Reaktantendosierrate und Rührrate. Zu diesem Zweck werden in akademischen und industriellen Laboren die automatischen chemischen Reaktoren EasyMax und OptiMax eingesetzt. Die Einsatzmöglichkeiten des EasyMax wurden kürzlich erweitert, um eine präzise Steuerung von Temperaturen bis zu -78 °C zu ermöglichen, wodurch der Entwicklungsbereich für katalytische Prozesse im Allgemeinen erweitert wird. Darüber hinaus kann der EasyMax zur Messung der thermodynamischen Eigenschaften von Reaktionen und aus Sicherheitsgründen mit einer kalorimetrischen Funktion (EasyMax HFCal) ausgestattet werden.

Die Sicherheit durch eine überlegene Reaktorsteuerung erleichtert das Vertrauen in die Messgenauigkeit von Reaktionsspezies. Diese umfassen Reagenzien, Reaktanten, Katalysatorspezies, kurzlebige Zwischenprodukte und Verunreinigungen durch Nebenprodukten. Datenreiche Experimente mit einer In-situ-Echtzeitüberwachung dieser Reaktionsspezies beschleunigen die Entwicklung von kinetischen Parametern und unterstützen vorgeschlagene Reaktionsmechanismen einschliesslich katalytischer Zyklen. Wie in der chemischen Literatur gezeigt sind Echtzeit-in-situ-FTIR- und Raman-Spektroskopie bewährte Methoden für ein tiefgreifendes Verständnis katalytischer Reaktionen. ReactIR und ReactRaman wurden speziell für die Analyse von chemischen Reaktionen entwickelt und verfügen über eine Reihe von Sonden und Durchflussmesszellen, die den breiten Temperatur- und Druckbereich bewältigen, der häufig für die Untersuchung von katalytischen Reaktionen erforderlich ist. Wenn eine Offline-Analyse durch Chromatographie erforderlich ist, bietet der EasySampler eine Technologie zur automatisierten Probennahme für die Inline-Aufnahme, das Quenchen und die Verdünnung von Reaktionsproben. Diese Technologie ermöglicht die Entnahme von Proben unter Reaktionsbedingungen. Dadurch werden die Probleme im Zusammenhang mit der manuellen Probennahme aus chemischen Reaktionen mit anspruchsvollen Temperaturen und/oder Drücken und aus luftempfindlichen Reaktionen beseitigt.

Die automatisierten Synthesereaktoren EasyMax und OptiMax sind chemische Arbeitsstationen, die sich ideal für die Forschung und Entwicklung sowie die Parameteroptimierung organokatalytischer Reaktionen eignen. Die Synthese-Arbeitsstationen bieten eine höchst präzise Kontrolle praktisch aller Reaktionsvariablen, auch bei Reaktionen, die bei erhöhten Temperaturen oder unterhalb der Umgebungstemperatur durchgeführt werden.

• Kontrolle aller kritischen Parameter, einschliesslich Dosierrate der Reagenzien, Temperatur, Mischung, Druck usw.
• Bewährte Technologie zur Durchführung von kinetischen und mechanistischen Untersuchungen.
• Überlegene Unterstützung für Studien zur statistischen Versuchsplanung (DoE) und datenreiche Experimente wie z. B. die Analyse der Kinetik eines Reaktionsverlaufs.
• Ideal für die Optimierung und Skalierung von organo-, metallorganisch- und enzymbasierten katalytischen Reaktionen
• Vollständige Integration von Echtzeit-in-situ-Spektroskopie einschliesslich ReactIR (FTIR), ReactRaman (Raman) sowie des EasySamplers für die automatisierte In-situ-Reaktorprobennahme, wenn eine Offline-Analyse erforderlich ist.
• iC Software ermöglicht die automatisierte Ausführung und Steuerung aller Experimente und Peripheriegeräte sowie die vollständige Datenerfassung und -aufzeichnung

ReactIR und ReactRaman Systeme ermöglichen es Wissenschaftlern, Reaktionstrends und -profile in Echtzeit zu messen, sodass sie äusserst spezifische Informationen über die Kinetik, die Mechanismen, den Verlauf und den Einfluss von Reaktionsvariablen auf die Leistung erhalten. Mittels Molekularspektroskopie verfolgen diese Analysegeräte, wie sich die Reaktanten, Reagenzien, Zwischenprodukte, katalytischen Spezies, Produkte und Nebenprodukte im Verlauf der Reaktion ändern. Raman und FTIR sind komplementäre Verfahren, die in Abhängigkeit von der untersuchten Chemie ihre eigenen Stärken haben.

• Konzentrationsprofile in Abhängigkeit von der Zeit liefern kinetische Parameter und einen Einblick in Reaktionsmechanismen wie Katalysezyklen.
• Die In-situ-Analyse eliminiert Verzögerungen bei der Analyse und die mangelhafte Reproduzierbarkeit, die häufig bei Probennahmen für Offline-Analysen auftritt
• Messen Sie Chargen- oder Durchflusssynthesen
• Es sind Sonden und Durchflussmesszellen verfügbar, um die verschiedenen mit katalytischen Reaktionen verbundenen Reaktionsbedingungen zu berücksichtigen.
• Für strukturelle und kinetische Einblicke in katalytische und nicht-katalytische Reaktionen bewährt, wie Publikationen in der Fachliteratur zeigen

Der EasySampler bietet vorprogrammierte oder sofortige, automatisierte Probennahmen aus chemischen Reaktoren über eine vollständige Reaktionssequenz. Der EasySampler entnimmt automatisch Proben aus der Reaktion, quencht diese sofort unter Reaktionsbedingungen und verdünnt die jeweilige Probe auf eine vom Benutzer festgelegte Konzentration. 

• Er bietet genaue, reproduzierbare und repräsentative Proben zu benutzerdefinierten Zeitpunkten für eine Analyse durch Offline-HPLC, um die Reaktionskinetik zu untersuchen und Verunreinigungsprofile zu erstellen
• Probennahme aus heterogenen Gemischen, luft- und feuchtigkeitsempfindlichen Reaktionen unter Druck stehenden Reaktionen und/oder bei gefährlichen Bedingungen
• Einrichten von Experimenten, die rund um die Uhr laufen, um die Produktivität der Organisation und die persönlichen Produktivität zu maximieren
• Eliminieren von Sicherheitsproblemen, eintöniger Arbeit und potenziell mangelhafter Reproduzierbarkeit der manuellen Probennahme

Schnitzer, T. & Wennemers, H. (2020). Deactivation of Secondary Amine Catalysts via Aldol Reaction–Amine Catalysis under Solvent-Free Conditions, J. Org. Chem. 85(12), S. 7633 – 7640.

Die Autoren merken an, dass chirale Amine ausgezeichnete Katalysatoren für Reaktionen von Elektrophilen mit Ketonen oder Aldehyden sind. Bei sehr niedriger Katalysatorkonzentration können unerwünschte Nebenprodukte den Katalysator allerdings deaktivieren. Um den Deaktivierungsprozess für Aminkatalysatoren zu untersuchen, haben sie ein Triteptid verwendet, das konjugierte Additionsreaktionen von Aldehyden und Nitroelefinen bei einer Katalysatorbeladung von ≤ 1 mol % effektiv katalysiert. In ihren Experimenten haben sie In-situ-FTIR (ReactIR) verwendet, um die Reaktionsgeschwindigkeiten als Funktion der Zeit für die Bildung des γ-Nitroaldehyd-Produkts unter Bedingungen unterschiedlicher Konzentrationen der Reaktanten und Katalysatorbeladungen zu verfolgen.

Bei einer Katalysatorbeladung von 1 % oder 0,1 % führte die höchste Konzentration des Nitroolefin-Ausgangsmaterials zur höchsten Reaktionsgeschwindigkeit. Allerdings nimmt die Geschwindigkeit bei beiden Katalysatorbeladungen mit der Zeit ab. Ausserdem beobachteten sie, dass die niedrigste Nitroolefinkonzentration tatsächlich die höhere Reaktionsgeschwindigkeit lieferte und dass nach 16 Stunden mehr Produkt durch Reaktionen mit niedrigerer Ausgangsmaterialkonzentration gebildet wurde. Sie vermuteten, dass eine im Laufe der Zeit gebildete Verbindung den Katalysator deaktiviert.

Durch weitere Untersuchungen stellten sie fest, dass eine Aldolreaktion den Katalysator durch die Bildung einer vorübergehenden zyklenexternen Verbindung deaktivierte und dass die Deaktivierung bei hohen Substratkonzentrationen und niedrigen Katalysatorbeladungen am grössten ist. Darüber hinaus konnten sie durch die Verwendung eines höchst chemoselektiven Peptidkatalysators hervorragende Ausbeuten bei geringer Katalysatorbeladung erzielen. Sie merkten an, dass in Bezug auf die Produktausbeute bei Verwendung dieser Aminkatalysatoren sowohl Chemoselektivität als auch Reaktivität und Stereoselektivität von Bedeutung sind. Dies ist besonders wichtig, wenn man lösungsmittelfreie Reaktionen in Betracht zieht, die für eine nachhaltige Chemie wünschenswert sind

Zhang, Z. & List, B. (2013). Kinetics of the Chiral Disulfonimide‐Catalyzed Mukaiyama Aldol Reaction. Asian J. Org. Chem.,2, S. 957 – 960. DOI: 10.1002/ajoc.201300182.

Die Autoren merken an, dass die Mukaiyama-Aldolreaktion eine effektive und bewährte Methode zur Entwicklung von chiralen Molekülen ist. In früheren Arbeiten entwickelten die Autoren chirale Sulfonimide. Dies sind starke Bronsted-Säuren und silyliert exzellente organische Lewis-Säure-Katalysatoren, die Mukaiyama-Aldolreaktionen mit hoher Enantioselektivität katalysieren können. Sie geben ferner an, dass sie eine Reihe von Lewis-Säure-katalysierten Transformationen untersucht haben, um einen besseren Einblick in den Mechanismus dieser Organokatalysatoren zu gewinnen. In der in diesem Artikel behandelten Forschung führten sie eine kinetische Studie der chiralen Disulfonimid-katalysierten Mukaiyama-Aldolreaktion mittels Analyse der Kinetik des Reaktionsverlaufs (Reaction Progress Kinetic Analysis, RPKA) durch, die auf Daten aus ReactIR-Experimenten basierte.

Auf Grundlage dieses Experiments stellten sie fest, dass die Geschwindigkeitsgleichung für die durch das Disulfonimid 4 katalysierte Mukaiyama-Aldolreaktion als Geschwindigkeit = k ^x [1] ^0,55 x [2] ^x [4] beschrieben werden kann und dass die Aktivierungsenergie 2,9 kcal mol^-1 beträgt. Dies stimmt mit der Beobachtung überein, dass die Reaktion selbst bei niedriger Temperatur schnell abläuft. Basierend auf der Kinetik schlugen sie ausserdem einen katalytischen Zyklus vor, in dem der Katalysatorruhezustand eine Kombination aus silyliertem Katalysator (5) und dem katalysatorgebundenen Aldehyd (6) sein kann. 

Zhang, Z., Bae, H.Y., Guin, J., Rabalakos, C.,van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M. & List, B. (2016). Asymmetric counteranion-directed Lewis acid organocatalysis for the scalable cyanosilylation of aldehydes. Nat. Commun., 7, 12478. DOI: 10.1038/ncomms12478

Die Autoren berichten über die Entwicklung einer asymmetrischen Lewis-Säure-Organokatalysemethode zur Cyanosylilierung von Aldehyden unter Verwendung von Trimethylsilylcyanid und einem chiralen Disulfonimid-Präkatalysator. Aufgrund der hohen Aktivität waren bei der Herstellung des gewünschten Cyanhydrin-Produkts schon Katalysatorbeladungen von 0,05 % bis 0,005 % effektiv. Die Autoren berichten, dass eine inaktive Periode des Katalysators beobachtet wird, die durch Wasser reversibel induziert werden kann. Um diese Entwicklung weiter zu verstehen, wurde die In-situ FTIR verwendet, die wichtige Einblicke in den präkatalytischen Zyklus lieferte.

Um die Konzentration des Aldehyd-Reaktanten zu überwachen, wurde die 1 703 cm^-1-Carbonylbande über die Zeit verfolgt. Interessanterweise wurde für eine gewisse Zeit keine Reaktion beobachtet; danach verlief die Umwandlung recht schnell. Die Autoren vermuteten, dass der Grund für die Ruhephase mit Wasser in der Reaktionsmischung zusammenhängen könnte. Durch einen Versuchsablauf, in dem kontrollierte Mengen an Wasser zur Reaktionsmischung hinzugegeben wurden, konnte bewiesen werden, dass Wasser tatsächlich für den Mangel an Aktivität verantwortlich ist, da es die katalytisch aktive Spezies hydrolysiert. In früheren Arbeiten, in denen ein Silylketenacetal mit einem Aldehyd in Gegenwart eines Disulfonimid-Katalysators umgesetzt wurde, wurde keine Ruhephase beobachtet. Sie vermuteten, dass dies an der hohen Reaktivität des Silylketenacetals mit dem Präkatalysator liegen könnte, die zu einer sofortigen Regeneration des aktiven Lewis-Säure-Organokatalysators führt. Um diese Hypothese in der aktuellen Arbeit zu testen, verwendeten sie eine katalytische Menge Silylketenacetal als Aktivator und stellten fest, dass die Ruhephase wegfiel. Basierend auf weiteren Experimenten schlugen sie einen präkatalytischen Zyklus vor, der die Ruhephase widerspiegelt. 

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• Schnitzer, T. & Wennemers, H. (2020). Deactivation of Secondary Amine Catalysts via Aldol Reaction–Amine Catalysis under Solvent-Free Conditions, J. Org. Chem. 85(12), S. 7633 – 7640. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
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